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記事詳細

2020/04/08 21:13

国際的な研究により、新型コロナウイルスは「332種類のヒトタンパク質」を利用してヒト細胞と結合できる驚異的な感染能力を持つことが見出される。治療薬開発は厳しい局面に

2020年4月5日
次々と明らかになる驚異的な能力

以前、新型コロナウイルスについて、通常のウイルスとは異なり、このウイルスは「複数のヒトの細胞内の受容体を使って感染できる」という、とても高い感染能力を備えていることが、公開されている複数の論文で明らかとなったことについて以下の記事に記したことがありました。

査読中の論文によると、SARS-CoV-2 には、知られている結合モードの他に「三番目の結合モード」があり、他の種と比較して突出した強力なコロナウイルスとなっている

Preprint Research Shows That SARS-CoV-2 Has Third Binding Mode, Making It A Truly Potent Coronavirus That Is In A League Of Its Own
Thailand Medical News 2020/03/09

新型コロナウイルス SARS-Cov-2 が、アンギオテンシン変換酵素-2(ACE2)受容体を利用して、ヒトの細胞と結合することは初期の段階の研究からよく知られている。

SARS-Cov-2 が受容体 ACE2 を利用することは非常に多くの研究によっても検証されている。

その後、新型コロナウイルスが HIV ウイルスに類似した変異遺伝子を含み、フーリンと呼ばれる別の酵素を介してもヒト細胞を攻撃または結合することができるという衝撃的な事実が明らかになった。

これは、中国での 2つの研究とフランスでの 1つの研究によって検証された。内容はこちらで報じている。

この複数の感染と攻撃モードを持つことが、新型コロナウイルスの感染拡大の度合いが激しいことの要因となっていると見られる。

そして、現在、エジプト・カイロ大学の微生物学者であるアボド・エルフィキー(Abdo Elfiky)博士が率いる科学者チームによってリリースされた新しい研究があり、それは、何と新型コロナウイルスのスパイクタンパク質(ウイルスの突起の部分)はヒト細胞の GRP78 と呼ばれる受容体にも結合できることがわかったのだ。これについては、同じ研究が、ドイツとフランスで進められており、もうじき論文が発表されると見られる。

つまり、新型コロナウイルスは、細胞に対しての 3つの感染受容経路を持っていることになる。

この研究の意味は、それ以前に判明していた「新型コロナウイルスが 2つの侵入モードを持つ」ことと同様に驚異的なことであり、そして、これは、このウイルスが、通常のウイルスなら休止状態になるほどの少量のウイルス量でも人体に損傷を与え、合併症を引き起こす可能性があることと関係している。

また、これはまだ発表されていない研究だが、匿名条件でゲノム研究者とウイルス学者が以下のように研究について述べた。

これまで、新型コロナウイルスは、細胞内で活性化するために「 TMPRSS2 」と呼ばれるプロテアーゼを利用していたことがわかっている。

その研究者たちが ACE-2 受容体 の細胞内への侵入モードを研究していたとき、この新型コロナウイルスが利用しているプロテアーゼが TMPRSS2 だけではないことがわかったのだという。

研究者たちは、新型コロナウイルスは、少なくとも 8つの異なるプロテアーゼを利用できることを見出したと述べた。

これが事実だとすると、新型コロナウイルスに対しての阻害剤や薬剤を開発しようとするときに、状況を非常に困難にする可能性が高い。また、酵素フーリンを使用して細胞内に入ることができるとすると、事態はさらに複雑だ。

その研究者たちは、今後発表されるこの研究の内容が確認されれば、新型コロナウイルスの治療のための適切な薬剤の開発に大きな障害が出る可能性があると述べる。

ここまでです。

内容的には難しい部分もあるのですけれど、要するに、

「新型コロナウイルスは、通常のウイルスとは比較にならない強力な感染性能と、細胞内での維持性能を持っている」

ということになります。

阻害薬や、抗ウイルス薬の多くが、その個別のウイルスに対応する「受容体」と「プロテアーゼ」が特定の1つだとして開発されると思われます。

しかし、新型コロナウイルスは、「それを複数持っている」ということで、これはおそらくとしか言いようがないですが、
「治療薬は開発できない」

という可能性が高くなってきたと思われます。

性能と合わせますと、この新型ウイルスは以下のようなものである姿が鮮明となってきました。

新型コロナウイルス SARS-Cov-2 の特徴

・多様な感染受容ルートを持つために感染性が極めて強い(少量のウイルスでも感染できる)
・細胞内の複数の酵素(プロテアーゼ)を利用して増殖できる
・つまり、ごく少量のウイルスでも死滅せずに発症する可能性がある(検査で陰性と出ても発症する可能性も)
・それなのに、発症率と症状は低く、誰が感染しているかわかりにくい
・致死率が低い(感染者が生きている限り、ウイルスは死滅しないので社会全体のウイルスの絶対量が増えていく)
・発症期間が極めて長い(ウイルスの外部への放出期間が長い)


こういうものであるようです。

ここでは、「 3種類の受容体に感染できる」ということをご紹介しました。

具体的には、3月中旬くらいまでの研究で、新型コロナウイルスは、

・ACE2という受容体を利用して細胞と結合できる
・フーリンと呼ばれる酵素を介して細胞と結合できる
・GRP78という受容体を利用して細胞と結合できる


という能力を持っていることがわかっていました。

また、以下の記事でご紹介しましたように、この新型コロナウイルスは(人為的に組み込まれたのではなく、あくまで自然進化の中で)「エイズウイルスと同様のタンパク質を 4カ所持っている」ことが判明し、それにより感染能力が大変に高くなっていることがわかっています。

コロナウイルスは、HIV のような突然変異のためにヒト細胞に結合する可能性が SARS よりはるかに高いと科学者たちは述べた
Coronavirus far more likely than Sars to bond to human cells due to HIV-like mutation, scientists say
South China Morning Post 2020/02/27
中国・南海大学のチームによる研究で、新型コロナウイルスが HIV とエボラで見られるものに類似した遺伝子に変異させたことが示されている。
この発見は、感染がどのように広がり、どこから来たのかを理解するのに役立つはずだ。


中国とヨーロッパの科学者による新型コロナウイルスの新しい研究によると、新型コロナウイルスは、ヒト細胞と結合する能力が、同じコロナウイルスである SARS ウイルスの最大 1,000倍強力になる可能性があることを意味する HIV のような突然変異を持っていることがわかった。

この発見は、感染がどのように広がったのかということだけではなく、どこから来たのか、どのように戦うことができるのかを説明するのに役立つ。

科学者たちは、SARS(重症急性呼吸器症候群)が、ヒトの細胞膜上の ACE2 と呼ばれる受容体タンパク質と結合することによって人体に入ったことを示した。

また、いくつかの初期の研究では、新型コロナウイルスは、SARS の遺伝構造と約 80%を共有する同様の経路をたどることが示唆された。

しかし、受容体 ACE2 タンパク質は健康な人の細胞には大量に存在しない、このことは SARS が 2002年から 2003年にかけて世界中で約 8,000人に感染したものの、それ以上の感染拡大が起きなかったことを説明することができるものだ。

HIV やエボラを含む他の感染力の高いウイルスは、人体のタンパク質活性化因子として機能する「フーリン」と呼ばれる酵素を標的とする。多くのタンパク質は、生産されると不活性または休止状態になり、さまざまな機能を活性化するために特定のポイントで「切断」する必要がある。

中国・天津にある南海大学のルアン・ジショウ教授(Professor Ruan Jishou)と彼のチームは、新型コロナウイルスのゲノム配列に、SARS ウイルスには存在しないが、 HIV とエボラウイルスでは見られるものと類似した変異遺伝子のセクションを見つけた。

ルアン教授は以下のように述べる。

「この発見は、新型コロナウイルス 2019-nCoV は、その感染経路において SARS コロナウイルスとは大きく異なる可能性があることを示唆しています。この新型コロナウイルスは、HIV などの他のウイルスの感染メカニズムを使用する可能性があるのです」

研究によれば、この突然変異は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質の切断部位として知られる構造を生成している可能性がある。

ウイルスは、到達するスパイクタンパク質を使用して宿主細胞に侵入するが、通常、このタンパク質は不活性だ。ウイルスのタンパク質の切断部位の構造の仕事は、ヒトの細胞のフーリンタンパク質をだますことだ。

そのため、スパイクタンパク質を切断して活性化し、ウイルス膜と細胞膜の「直接結合」を引き起こす。これによりウイルスに感染する。

そして、この研究の調査によると、このような構造を持つ新型コロナウイルスの結合方法は、SARS の細胞との結合方法と比較して、「 100倍から 1,000倍」効率的なのだという。

論文は査読前だが、発表からわずか 2週間で、この論文は Chinarxiv で最も多く読まれている。その後の調査で、湖北省の武漢にある華中科技大学の李華教授が率いる研究チームが、ルアン教授のこの調査結果を確認した。

SARS、MERS、または Bat-CoVRaTG13 (コウモリのコロナウイルス)では、突然変異は発見されていない。コウモリのコロナウイルスは、新型コロナウイルスの遺伝子と 96%の類似性を持つため、これが新型コロナウイルスの発生源だと考えられている。

一方、2月10日の科学雑誌 Antiviral Research に掲載された、フランス・マルセイユ大学の科学者エティッネ・デクロイ(Etienne Decroly)氏の研究でも、新型コロナウイルスから、他のコロナウイルスには存在しない「フーリンのような切断部位」が見つかっている。

新型コロナウイルスに対する科学者たちの理解は、過去数か月で劇的に変化してきている。

当初、このウイルスは人類への大きな脅威とは見なされていなかった。

中国疾病管理予防センターは、新型コロナウイルスのヒトからヒトへの感染の証拠はないと述べた。しかし、中国疾病管理予防センターのその仮定はすぐに無効となった。

現時点(2月26日)で、世界中で 81,000人以上の感染が確認されている。

中国の研究者たちは、フーリン酵素を標的とする薬によって、人体でのウイルスの複製を妨げることができる可能性があると述べた。フーリン酵素を標的とする薬には、インディナビル、テノフォビルアラフェナミド、テノフォビルジソプロキシル、ドルテグラビルなどの一連の HIV-1 治療薬、およびボセプレビルやテラプレビルなどの C 型肝炎治療薬が含まれる。

ただし、これらの薬が新型コロナウイルスの治療に効果があるという理論を裏付ける臨床的証拠はまだない。

ルアン教授のチームが「予期せぬ挿入」と論文で説明した突然変異は、ラットや鳥インフルエンザの種に見られるコロナウイルスなど、多くの可能性のある原因に由来する可能性がある。

複数の感染経路を持っているということは、「より感染しやすい」ということになりますが、

これだけでも「すごいものだなあ」と思っていたのですが、最近公開された論文により、それどころではない能力を持つ可能性があることが示唆されたのです。

「新型コロナウイルスは 332 種類の細胞内のタンパク質を利用して結合できる」

ことを示唆した衝撃的な研究でした。

以下の論文にあるものです。

・A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing
ht●●tps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.002386v1
 SARS-CoV-2のヒトタンパク質との相互作用マップは、薬標的と潜在的な薬物転用を明らかにする


これは、治療薬の開発のための研究で、この新型コロナウイルスが「細胞のどこを利用して感染しているか」を最新の分析技術で明らかにした中で判明したものです。

この論文は、査読されていないものですが、しかし論文作成の研究に関わった人数を見ますと、かなり大規模な国際的研究だと見られます。

以下の論文のタイトルの下にある英文字が、研究に参加した科学者たちです。

prprint-protein-map.jpg

こんな数の科学者たちが研究に参加している論文は、そう見るものではないです。

研究者たちは、アフィニティー精製による質量分析法という方法を用いて、新型コロナウイルスが相互作用する人のタンパク質を分析した結果、

「相互作用する人のタンパク質が 332 特定された」

というものでした。

論文には。以下のようにズラーッと、新型コロナウイルスと相互作用するタンパク質が並んでいます。

protein-003.jpg

この 332 という数字を見て、「本当にスーパーウイルスなのだなあ」と改めて思います。

最近では、日々明らかになる、この新型コロナウイルスのあまりにも高い能力を知る中で、恐怖や懸念より、尊敬の念に近い感情が生じていまして、そして、おそらくはまだ能力については新たに発見されていくように感じます。

感染方法や変異について、そして自らが死滅しないためのメカニズムなどを含めて、さらに多くの特性と能力を持っているに違いないと感じます。

なお、論文には、「 SARS-CoV-2 ヒト宿主因子を標的とする既存の薬物の同定」というセクションがあり、「その 332 という相互作用するタンパク質に対して、治療薬として利用できると同定される可能性のある薬剤」は、以下のようになっています。

・承認された薬物 15
・臨床治験中の新薬 4
・前臨床候補 18


約 40種ほどの薬剤が治療薬候補として特定されているようですが、相互作用するタンパク質が 332 という数なのに対して、現実の薬剤候補はこのような数となっていて、治療薬の開発ということに対しては、かなり絶望的な状況が広がっています。

この論文を最初に紹介していた、タイランド・メディカルニュースの記事をご紹介します。

SARS-CoV-2 ウイルスは332個のヒトタンパク質を標的とし、さまざまな結合部位を持っている。そして40の新薬候補が特定された
COVID-19 Research: SARS-CoV-2 Virus Can Target 332 Human Proteins, Have Variety Of Binding Sites! 40 New Prospective Drug Candidates Identified
Thailand Medical News 2020/04/03

医学、ゲノム、生物学分野の国際的専門家たちの主要な共同研究により、SARS-Cov-2 新型コロナウイルスは、すでに見出されていた ACE-2 受容体を含む 4つの結合方法だけではなく、 332 のヒトタンパク質を標的とすることができることが判明した。

新しい研究は、新型コロナウイルスが、人類がこれまでに経験した中で最も強力なウイルスのひとつとして説明できることを示している。ウイルスのゲノムの構造と、これがヒトのさまざまなタンパク質と相互作用する方法の分析により、研究者たちは、COVID-19 の治療に使用するために再利用できる 40 の新薬も特定した。

研究の結果は、複雑な数学、物理学、およびコンピューティングを利用するネットワークサイエンスに基づく感染ダイナミクスのモデリングツールに由来している。

新しいツールセットは、COVID-19 を引き起こす新型コロナウイルスが細胞に侵入した後の、ヒト細胞内のタンパク質の動作をマッピングした。

研究者たちが、他のヒトウイルスを研究するために 2012年に最初に研究グループと共同で開発した AI モデルは、SARS-CoV-2 が脳内の細胞を攻撃する可能性があることも予測した。

この発見は、報告書が述べているように、初期の COVID-19 の症状には、嗅覚や味覚の喪失が含まれているという最近の報告を説明するのに役立つ可能性がある。

新型コロナウイルスがは、体内に入った直後にヒト細胞を乗っ取り、ウイルス複製マシンを再構築する。これは、コロナウイルスのすべての株が持ち、太陽のコロナの形状をしたスパイクタンパク質に依存している。これらのウイルスのタンパク質が、健康なヒトの細胞のタンパク質と結合すると、ヒト細胞内の基本的な機能を破壊し、何百万ものウイルスのバージョンの複製を始める。

ウイルス感染のモデリングの最初のステップは、SARS-CoV-2 がどのタンパク質を攻撃してヒト細胞を乗っ取るかを理解することだった。

その結果、研究者たちは、これらのタンパク質が 332 あると報告した。

研究者たちのツールセットは、コロナウイルスが標的とする 332 のタンパク質のそれぞれの働きをモデル化し、これらのタンパク質が細胞内で発動して、新型コロナウイルスの症状を引き起こす可能性があるメカニズムを予測した。

そして研究者たちは、最良の治療薬剤の候補は、 SARS-CoV-2 が最初に攻撃するタンパク質を標的とするものではなく、おそらく、同じ細胞内近傍で機能するものだろうと述べている。

「現在市場に出ているほとんどの薬剤は、細胞のタンパク質自体を直接ターゲットにしていません。ウイルスが標的とするタンパク質がわからないため、阻害するための薬剤を見つける知識が今のところ十分ではないため、細胞内ネットワークの近傍のネットワークを十分に理解する必要があると考えられます 」

ハーバード大学医学部の生物医学情報学の助教授であるMarinka Zitnik博士は、機械学習を使用して、すでに市場に出回っている薬物やCovid-19の治療に転用できる臨床試験で利用可能なデータをバラバシのグループが調査するのを支援しました。

研究筆頭者バラバシ博士は次のように述べる。

「他のすべての研究者が、すぐに候補となる薬剤を構築して研究できることを可能とするために、新たな結果が出た場合には、すぐに研究を公開します。新しい薬剤候補の分野で進歩を遂げることが差し迫って必要となっており、今は、既存の学問や既存のビジネスに妨げられている場合ではないのです」

ここまでです。

この記事の研究者の言葉を読むだけでも、治療薬の開発は、不可能ではないにしても、かなり厳しいことが伝わります。

どうもこう……新型コロナウイルスに対して、現代医学的な手法で打ち勝つことは今後も難しいことが予測されます。

例えば、西洋医学が提案している封鎖対策にしても、その結果は以下のようになっています。多くの国や地域で、封鎖や外出禁止は「節目とされている2週間を超えている」状態でこうなっています。

2020年4月5日の感染確認者状況
p0405a.jpg

新型コロナウイルスのパンデミックへの最善の対策については、医学の専門家ではない私に何か言う部分はないですが、現在までの見識としての西洋医学的な概念に沿った感染症対策が効果を出すのは難しいのではないのかな、と思う部分もないではないです。

現在、多くの国や地域が封鎖と移動の制限でボロボロになっていますが、福祉大国として知られる北欧フィンランドで「福祉が崩壊しつつある」ことが報じられています。

そのことを報じていたブルームバーグの記事をご紹介して、締めさせていただこうと思います。フィンランドも「国家封鎖」と「ビジネスの停止」をおこなっています。それが招いた結果です。

フィンランドは新型コロナウイルスの流行に福祉国家として対処できないと述べる
Finland is told its welfare state can't cope with virus fallout
Bloomberg 2020/04/02

新型コロナウイルスの流行が、フィンランドで大量の失業を招いており、世界で最も資金のある福祉国家の 1つが崩壊し始めている。

フィンランドの失業給付制度は、現在の急激な需要の急増に対応できないと同国最大の失業基金組織は述べる。

新型コロナウイルスの流行の中、30万人以上のフィンランド人が、レイオフまたは完全な人員削減のいずれかにより、突然仕事を失った。失業基金組織によると、急激な失業手当申請の増加により、その福利厚生申請を処理できず、フィンランドの失業者の大部分が、最初の給付金を受け取るために来年まで待たなければならない可能性があるという。

しかし、4月までに、さらに失業基金申請の「洪水」が予測されている。

フィンランドは、北欧の隣国とともに、給与支払いをやめた人が何らかの形で毎月のサポートを受けられる寛大な福祉システムに依存している。そのセーフティネットが破綻し始めると、北欧諸国に典型的である「政府への高いレベルの信頼」を支える社会モデルを覆すリスクがある。

フィンランド失業基金組織によれば、今後、さらにフィンランド国内で、 27万人以上が仕事を失う危険にさらされているという。

最終更新:2020/04/08 21:13

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