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記事詳細

2020/02/07 19:09

論文のハイライトは、以下のようにあります。わかりやすいように、科学的な表現は一般の表現に置き換えています。

・STING により惹起されるインターフェロン活性化をコウモリにおいて抑制した。

・高度に保存されたセリン残基(S358)を、コウモリの STING 内で置き換える(人為的に STING に変異をもたらす)と、STING の機能が弱まり、インターフェロンの働きが弱り、細胞内のウイルス阻害機能が弱まる。

・この変異を元に戻すと、STING の機能と、インターフェロンの活性化、およびウイルス阻害が回復した。


セリン残基(S358)というものは、だいぶ調べたのですが、具体的には何かわかりません。

なぜコウモリを使用したかという理由も論文にはふれられていまして、論文には、

コウモリは、重症急性呼吸器症候群(SARS)、エボラウイルス、ヘニパウイルスなどの致命的な人獣共通感染の RNA ウイルスにますます関連していることがわかってきた。

とあり、コウモリが媒介するウイルス疾患がとても多いことから、コウモリを使ってのコロナウイルスの研究となったと述べられています。

なお、「 RNA ウイルス」という言葉が出てきますが、ウイルスには、
・ DNA ウイルス
・ RNA ウイルス
の2種類がありまして、 DNA ウイルスは、遺伝情報として DNA を持つもので、 RNA ウイルスは、遺伝情報として RNA を持つものです。

そして、「この世の厄介なウイルスの多くが RNA ウイルス」なんですね。

よく知られているだけでも、以下のようなウイルスが RNA ウイルスです。

RNA ウイルスの一部
・インフルエンザウイルス
・エボラウイルス
・クリミア・コンゴ出血熱ウイルス
・ノロウイルス
・コロナウイルス(SARS、MERS、武漢ウイルス)
・風疹ウイルス
・A型肝炎ウイルス
・C型肝炎ウイルス
・デング熱ウイルス
・ジカウイルス
・日本脳炎ウイルス
・狂犬病ウイルス
・ロタウイルス
・ヒト免疫不全ウイルス(HIV)


DNA ウイルスは種類が少なく、致命的なもので知られているのは天然痘ウイルスでしょうか。

天然痘はワクチンで根絶されたとされていますが、それができた理由は、これが DNA ウイルスだからであり、それは DNA と RNA の構造の差からのものでもあります。

DNA は二本鎖からなっており、転写に際してお互いの鎖同士のエラーチェック機構を持つために変異が少なく、長期間安定しているのです。

そのため、天然痘のような DNA ウイルスは「長い間変異しない」ために、ずいぶん昔のワクチンが有効なままだということになりそうです。

dna-rna-virus2020.jpg

逆に、RNA ウイルスは、一本であるため、そのエラーチェック機構がなく、そのため、 RNAウイルスは非常に「突然変異を起こしやすい」のです。

どんどん変異していく。

インフルエンザやエボラのような RNA ウイルスに、いつまで経っても「完全な予防接種が出現しない」理由は、それらが RNA ウイルスだからという面もありそうです。

そして、SARS や新型ウイルスを含むコロナウイルスも RNA ウイルスであり、今こうしている間にも、どんどん変異しているはずです。

RNA ウイルスの変異のスピードは、2014年のこちらの記事でふれたこともありますが、2014年のエボラウイルスでは、短期間のうちに 250回以上の変異を起こしたことが見出されています。

Ebola Is Rapidly Mutating As It Spreads Across West Africa
NPR 2014.08.28

エボラウイルスは西アフリカで感染拡大する中で急速に突然変異し続けている

シエラレオネのエボラ患者の人々のウイルスのゲノム配列を決定することによって、科学者たちは、エボラ出血熱の流行の広がりとほぼリアルタイムで解析を完了させることを成し遂げた。

8月28の科学誌サイエンスに発表された論文は、西アフリカで発生したエボラウイルスに対しての新たな洞察を提供している。

研究者の国際チームは、6月にシエラレオネでエボラ出血熱と診断された 78人の患者から非常に高い精度において 99のエボラウイルスのゲノム配列を決定した。

エボラのゲノムは信じられないほど単純だ。
それはたった7つの遺伝子だけを持つものなのだ。

たとえば、比較でいえば、私たち人間は約 20,000の遺伝子を持っている。

解析にあたったチームの1人、ハーバード大学の計算生物学者( computational biologist )パラディス・サベティ( Pardis Sabeti )氏は、「これらのウイルスは驚くべきものです。これだけ小さなものが、人間にあれほどの大きなダメージを与えるのですから」と言う。

このチームは、シエラレオネでの最初のエボラの患者を発見することにも一役買っている。その後、アメリカ人のエボラ出血熱患者からサンプルを送ってもらい、ただちに、エボラウイルスのゲノム配列の解析を開始した。

サベティ氏は、「私たちの研究室の 20人は無休で働き続けました」と言う。

彼らのその猛烈な労力は報われ、1週間ほどで、チームは 99 のエボラウイルスの由来の遺伝子配列の解析に成功した。

このデータは、エボラの流行に対して大きな情報を提供している。たとえば、これらのデータは、エボラウイルスが、ヒトを介して感染していく中で、急速に新たな突然変異をおこし続けていることを示している。

「私たちは、250以上の突然変異を発見しています。それらは、私たちが見ている目の前で、リアルタイムで突然変異を起こしたのです」とサベティ氏は述べた。Ebola Is Rapidly Mutating As It Spreads Across West Africa
NPR 2014.08.28

エボラウイルスは西アフリカで感染拡大する中で急速に突然変異し続けている

シエラレオネのエボラ患者の人々のウイルスのゲノム配列を決定することによって、科学者たちは、エボラ出血熱の流行の広がりとほぼリアルタイムで解析を完了させることを成し遂げた。

8月28の科学誌サイエンスに発表された論文は、西アフリカで発生したエボラウイルスに対しての新たな洞察を提供している。

研究者の国際チームは、6月にシエラレオネでエボラ出血熱と診断された 78人の患者から非常に高い精度において 99のエボラウイルスのゲノム配列を決定した。

エボラのゲノムは信じられないほど単純だ。
それはたった7つの遺伝子だけを持つものなのだ。

たとえば、比較でいえば、私たち人間は約 20,000の遺伝子を持っている。

解析にあたったチームの1人、ハーバード大学の計算生物学者( computational biologist )パラディス・サベティ( Pardis Sabeti )氏は、「これらのウイルスは驚くべきものです。これだけ小さなものが、人間にあれほどの大きなダメージを与えるのですから」と言う。

このチームは、シエラレオネでの最初のエボラの患者を発見することにも一役買っている。その後、アメリカ人のエボラ出血熱患者からサンプルを送ってもらい、ただちに、エボラウイルスのゲノム配列の解析を開始した。

サベティ氏は、「私たちの研究室の 20人は無休で働き続けました」と言う。

彼らのその猛烈な労力は報われ、1週間ほどで、チームは 99 のエボラウイルスの由来の遺伝子配列の解析に成功した。

このデータは、エボラの流行に対して大きな情報を提供している。たとえば、これらのデータは、エボラウイルスが、ヒトを介して感染していく中で、急速に新たな突然変異をおこし続けていることを示している。

「私たちは、250以上の突然変異を発見しています。それらは、私たちが見ている目の前で、リアルタイムで突然変異を起こしたのです」とサベティ氏は述べた。
Ebola Is Rapidly Mutating As It Spreads Across West Africa
NPR 2014.08.28


エボラウイルスは西アフリカで感染拡大する中で急速に突然変異し続けている


シエラレオネのエボラ患者の人々のウイルスのゲノム配列を決定することによって、科学者たちは、エボラ出血熱の流行の広がりとほぼリアルタイムで解析を完了させることを成し遂げた。

8月28の科学誌サイエンスに発表された論文は、西アフリカで発生したエボラウイルスに対しての新たな洞察を提供している。

研究者の国際チームは、6月にシエラレオネでエボラ出血熱と診断された 78人の患者から非常に高い精度において 99のエボラウイルスのゲノム配列を決定した。

エボラのゲノムは信じられないほど単純だ。
それはたった7つの遺伝子だけを持つものなのだ。

たとえば、比較でいえば、私たち人間は約 20,000の遺伝子を持っている。

解析にあたったチームの1人、ハーバード大学の計算生物学者( computational biologist )パラディス・サベティ( Pardis Sabeti )氏は、「これらのウイルスは驚くべきものです。これだけ小さなものが、人間にあれほどの大きなダメージを与えるのですから」と言う。

このチームは、シエラレオネでの最初のエボラの患者を発見することにも一役買っている。その後、アメリカ人のエボラ出血熱患者からサンプルを送ってもらい、ただちに、エボラウイルスのゲノム配列の解析を開始した。

サベティ氏は、「私たちの研究室の 20人は無休で働き続けました」と言う。

彼らのその猛烈な労力は報われ、1週間ほどで、チームは 99 のエボラウイルスの由来の遺伝子配列の解析に成功した。

このデータは、エボラの流行に対して大きな情報を提供している。たとえば、これらのデータは、エボラウイルスが、ヒトを介して感染していく中で、急速に新たな突然変異をおこし続けていることを示している。

「私たちは、250以上の突然変異を発見しています。それらは、私たちが見ている目の前で、リアルタイムで突然変異を起こしたのです」とサベティ氏は述べた。


もっとも、変異とはいっても、それが、どのような方向に向かうかはわかりません。人間にとって良い方に変異するか悪いほうに変異するかの予測はできないのです。

毒性が強くなったり感染性が強くなったりすることもあれば、逆に毒性が弱くなったり感染性が弱くなることもあり得ます。

1918年のスペインかぜでは、 2回目の流行のピークとなった 2019年秋には、前年より明らかに毒性が上がりました。

しかし、たとえば、2003年のコロナウイルスである SARS の流行は「いつのまにか消滅した」わけで、これに関しては、感染力などが変異で弱まっていっていた可能性もあるのかもしれません。

ですので、現在の新型コロナウイルスも、SARS のように、変異により感染力が弱まっていくことがあれば、自然に消滅することもあるのだと思います。

SARS もそうですが、「決して人間が感染を止めたわけではない」です。

ウイルスが自分の変異で自分から消えていった、というのが正しい解釈です。

いずれにしても、新型ウイルスが変異しやすいタイプのものである限り、完ぺきな予防摂取薬が作られることは難しいようにも思います。

もちろん、現行の季節性インフルエンザのように、「少数の人に、ほんの少しの予防効果がある可能性もある」程度の予防薬なら開発されるかもしれません。

武漢の研究は STING を機能させなくする研究

そんなわけで、ずいぶん話が遠回りしてしまいましたが、武漢ウイルス研究所の論文の内容は、

「コウモリの細胞内の免疫システムの最前線である STING を突然変異させて機能させなくする」というものでした。

これは、 STING の中のアミノ酸のひとつに突然変異をおこさせたもので、それにより、コウモリの免疫システムは弱体化したのです。

しかし、論文を読んでいて思ったのですけれど、中国だけではなく、どのような国家や組織(テロ組織など)でも「ウイルスの研究を戦略的におこなっている組織」なら、STING に着目するだろうなと思います。

なぜなら、私たちが、風邪であろうと感染性胃腸炎であろうと「治る」のは、STING がウイルスを感知して、それからインターフェロンを働かせる各種の受容体などを起動させ、そしてインターフェロンにより、ウイルスの増加が抑えられて、その結果として病気が治る、という構造です。

しかし。

もし、「 STING が働かなかったら」。

どんなウイルスによる感染症でも、ウイルスの増殖が抑制されることがなくなるわけで、「病気がなかなか治らない」あるいは「ずっと治らない」ことになるはずです。

こうなると、どんな弱いウイルス感染症でも致命的になってしまうわけで、インフルエンザなどでも、通常は、STING とインターフェロンの働きによって、短期間でウイルスは細胞内で死滅するわけですが、「 STING が機能しないと、そのようなことが起きない」はずです。

つまり、たかが風邪やインフルエンザでも「致命的な疾患」となってしまう。
治らないのですから。

・・・と書いていまして、ふと、前回の以下の記事で取りあげました「異様に凶暴なアメリカのインフルエンザ」を思い出しました。

1月18日にアメリカ疾病予防管理センター(CDC)が発表した、今のシーズンのアメリカのインフルエンザの状況をご紹介しました。
それによりますと、2019年10月1日から2020年1月18日までの今シーズンのアメリカは以下のようになっていました。

[インフルエンザを発症した人] 1500万人から最大 2100万人
[インフルエンザで受診した人] 700万人から最大 1000万人
[インフルエンザで入院した人] 14万人から最大 25万人
[インフルエンザで死亡した人] 8200人から最大 2万人

季節性インフルエンザでの死者数の推定が最大 2万人というのはものすごい数値で、たとえば、2010年の CDC のデータを見ますと、その年にインフルエンザで亡くなった方の数は 747人となっていまして、他の年なども含めて、アメリカでの季節性インフルエンザの死者数は、おおむね 500人前後といったところで推移しているようです。

そこから考えますと、この最大 2万人の死者というのは、本当に季節性インフルエンザなのかと思えるような数値です。

そして、先ほどの記事を書きました 1週間前より今はさらに「アメリカでの感染地域が拡大している」のです。

これは「感染マップ」を見るとわかります。1月24日に CDC が発表した感染状況地図と、2月1日に発表した地図を並べますと、以下のようになります。

赤の色が濃くなればなるほど感染レベルが高いことを示します。

usa-flu-week3.jpg

us-flu-week4.jpg

生体学はいろいろと研究が進んでいますが、その一方で、人間の科学が「やや危険な領域」に踏み込みつつあるような気もしないでもないです。
それはともかくとしても、私自身、今回の新型コロナウイルス、そして武漢のウイルス研究所の存在を知らなければ、このような「ウイルス感染のメカニズム」を知ろうとすることもなかったでしょう。

そういう意味では、こんな高度な人間の抗体産生のメカニズムを勉強する機会をいただいたという意味では、武漢研究所の周鵬氏と研究員たちには、むしろ感謝の念さえ覚えます。

その武漢研究所の論文の本文の前半部分をご紹介して締めたいと思います。

コウモリの細胞から「免疫システムを剥奪する」研究です。

文字の流れは、わからない単語ばかりで、ほとんど「寿限無」の世界ですので、一節ごとに下に注釈しておきたいと思います。

コウモリのSTING依存インターフェロン活性化の減衰

Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats
Cell Host & Microbe 2018/03/14

コウモリは唯一の空飛ぶ哺乳類であり、代謝能力の増加の結果、積極的に選択された酸化的リン酸化経路を持つことがこれまでにわかっている

※ 酸化的リン酸化経路 → 電子伝達系に共役して起こる一連のリン酸化反応。細胞内で起こる呼吸に関連した現象で、高エネルギー化合物のATPを産生する回路のひとつ(よくわからないですが)。

※ ATP → アデノシン三リン酸 → ヌクレオチドのこと → ヌクレオチドとは「ヌクレオシド」にリン酸基が結合した物質 → ヌクレオシドとは塩基と糖が結合した化合物の一種(リン酸は無機酸のこと、塩基とは酸と対になってはたらく物質)。


コウモリは、重症急性呼吸器症候群(SARS)、エボラウイルス、ヘニパウイルスなどの致命的なウイルスにますます関連していることがわかってきた。これらの人獣共通感染ウイルスのほとんどは RNA ウイルスだが、コウモリはさまざまな DNA ウイルスも保有している。

RNA ウイルスへの感染は、細胞内損傷のためにサイトゾルの DNA に影響を与えることも知られている。感染由来のサイトゾル DNA および自己 DNA は、強力な免疫応答を引き起こし、インフラマソームの活性化とI型インターフェロン(IFN)の誘導を引き起こすことが知られている。

※ サイトゾル → 細胞質から細胞内小器官を除いた細胞の部分。下のイラストの11番で、茶色の部分。
cytosol.png
※ インフラマソーム → 複数のタンパク質からなるタンパク複合体で、細胞質内の異物(病原体など)を宿主細胞に対する危険信号として認識する。

※ I型インターフェロン → ウイルス感染で誘導される抗ウイルス系のサイトカイン → サイトカインとは、細胞間相互作用に関与し周囲の細胞に影響を与える(感染への宿主応答、免疫応答など)生理活性タンパク質。

つまり、「インフラマソーム」と「I型インターフェロン」そして「サイトカイン」は、共にウイルスなどの病原体が細胞内に入った時に、それを「危険信号」として認識して、免疫反応を起こすものと考えていいと思われます。


インフラマソームまたはインターフェロンのいずれかの過剰活性化が自己免疫疾患を引き起こす可能性があることは認められているが、コウモリがウイルスと飛行の酸化ストレスの高い負荷を自然に維持しながら、細胞質 DNA の刺激受容に対する応答を調節し、自然免疫炎症誘発性経路の過剰活性化を回避しているメカニズムは不明だ。

ヒトでは、自然免疫系の DNA センサーにはインフラマソームアセンブリ(インフラマソーム の組み合わせ)としての AIM2 と IFI16、インターフェロン発現の TLR9、 IFI16、 DDX41、 LSM14A、 cGASが含まれる。

※ ものすごく寿限無ですが、AIM2から cGASまでの一連の記号は、細胞内にあるウイルスなどに対しての受容体あるいはセンサーということでいいのだと思います。

これらの細胞質センサーの中で、 cGASは、 DNA 刺激に応答して cGASを 生成する普遍的かつ必須の DNA センサーとして識別され、インターフェロン遺伝子の刺激因子に結合して活性化する。

※要約しますと、cGASという受容体は、細胞の DNA に対してのウイルス等の刺激に対して反応し、病原体から細胞を守るインターフェロンの産生を活性化すると。

これらの複数の DNA の受容体の活性化の経路に不可欠な物質が STING と呼ばれるタンパク質だ。STING が活性化されると、TBK1 が STING に取り入れられ、TBK1 による STING と IRF3 のリン酸化が起こる。これにより、最終的にI型インターフェロンの応答が促される。

※ STING → DNAに対する自然免疫系の応答性の重要な因子。
※ TBK1 → 活性型キナーゼという酵素。
※ IRF3 →インターフェロンを誘導する受容体。


コウモリの STING のリン酸化部位のアラニンに突然変異を加えると、それ以降のインターフェロンを活性化する能力が著しく損なわれた。

peng-sting.jpg

※ アラニン → アミノ酸のひとつ。
※ 上のイラストは、突然変異を誘発された STING では、インターフェロンを誘導する受容体の数が通常の半分になっていることを示します。


ここまでです。
何だか、注釈を入れても全然わかりやすくなっていなくて申し訳ないですけれど、論文はこれは前半のほんの一部で、ここからさらに長く続きますが、寿限無度合いがさらに激しくなり、私の手には負えない論文となっていますので、ここまでとさせていただこうと思います。


いずれにしましても、周博士と研究員たちは、生体の免疫力を下げる研究をしていたということになりそうです。

その RNA ウイルスの中で「逆転写酵素」と呼ばれる酵素により「 RNA から DNA の複製を作る」ウイルスがレトロウイルスと呼ばれます。

HIV が感染した細胞では、細胞分裂が起きるたびに、細胞自身の DNA に加えて、組み込まれた HIV の DNA も新たに複製されると説明されています。

抗 HIV 薬というのは、つまり、このような働きを阻害するものです。

こちらの医学マニュアルでは、以下のように説明されます。

HIVが人の細胞に侵入するのを阻止する働きや、HIVが人間の細胞内で増殖したり自身の遺伝物質を人間のDNAに組み込んだりするために必要な酵素を阻害する働きがあります。

これだけの激しい働きが細胞内でおこなわれるために副作用も強くなる傾向があるということなのかもしれません。

ですので、先ほどの抗 HIV 薬と抗ウイルス薬を混合して投与する方法は、それなりのリスクを伴う可能性がある治療法ではありそうですが、効果のほうがリスクを上回ると確認されれば、臨床で使用される例も増えるかもしれません。

なお、新型コロナウイルスの感染状況に関してのリアルタイムの表示を見ますと、死者も増加していますが、「完治して退院した人たち」の数も加速度的に増えてはいるのです。

2020年2月5日午後3時の時点で、・死亡者 492人に対して、・退院した人の数 911人

となっていまして、数日前までは、死亡者の増加率のほうが高かったのですが、ここに来て、回復者の増加率のほうが大きくなっていますので、中国で何か治療法に進展があるのかもしれません。まあ、単に、それなりの日数が経過したからというだけの理由かもしれないですが。

現段階では、西洋医学、伝統医学共に、新型コロナウイルスに対しての確実な治療法は存在しませんが、現時点で世界中の非常に多くの研究者たちが治療法の開発に取り組んでいますので、何らかの突破口が見出される可能性はあると思います。
それに期待したいところです。

最終更新:2020/02/07 19:09

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